Alfafetoprotein (AFP): Penanda Penting dalam Medis

1. Apa Itu Alfafetoprotein (AFP)?

Alfafetoprotein (AFP) adalah glikoprotein yang disintesis terutama oleh kantung kuning telur janin (yolk sac) dan hati janin selama perkembangan embrionik dan fetal. Secara struktural, AFP merupakan protein tunggal berantai polipeptida dengan berat molekul sekitar 70 kDa. AFP termasuk dalam keluarga protein albumin, yang berarti ia memiliki kemiripan struktural dengan albumin, protein utama dalam plasma darah. Namun, meski memiliki kemiripan, fungsi dan regulasi kedua protein ini berbeda secara signifikan.

Pada janin, AFP adalah protein plasma utama, dengan konsentrasi yang jauh lebih tinggi dibandingkan albumin. Kadarnya mencapai puncaknya pada usia kehamilan sekitar 12-14 minggu dan kemudian menurun secara bertahap hingga mendekati waktu kelahiran. Setelah lahir, kadar AFP akan terus menurun dengan cepat dan mencapai tingkat yang sangat rendah pada masa kanak-kanak dan dewasa, biasanya kurang dari 10 ng/mL.

Fungsi utama AFP pada janin sangat vital. Ini termasuk mengikat dan mengangkut berbagai zat seperti estrogen, asam lemak, bilirubin, dan tembaga, melindungi janin dari sistem kekebalan tubuh ibu, serta berperan dalam pertumbuhan dan diferensiasi sel. Pada orang dewasa sehat, produksi AFP hampir tidak ada, dan kadarnya tetap sangat rendah. Oleh karena itu, peningkatan kadar AFP yang signifikan pada orang dewasa menjadi sinyal penting yang perlu diinvestigasi lebih lanjut.

2. Struktur dan Sifat Biokimia Alfafetoprotein

Memahami struktur dan sifat biokimia AFP memberikan wawasan mengapa protein ini memiliki fungsi yang begitu spesifik dan mengapa ia menjadi biomarker yang efektif. Seperti yang disebutkan sebelumnya, AFP adalah glikoprotein, artinya ia adalah protein yang memiliki rantai karbohidrat (gula) yang terikat padanya. Proses glikosilasi ini dapat mempengaruhi stabilitas, fungsi, dan interaksi protein dengan molekul lain.

2.1. Struktur Molekuler

• Rantai Tunggal Polipeptida: AFP terdiri dari sekitar 590 asam amino, membentuk satu rantai polipeptida yang melipat menjadi struktur tiga dimensi yang kompleks.
• Berat Molekul: Berat molekulnya berkisar antara 68-70 kDa (kilodalton), mirip dengan albumin serum.
• Glikosilasi: AFP memiliki setidaknya satu situs glikosilasi N-linked, yang berarti rantai karbohidrat terikat pada atom nitrogen asparagin. Profil glikosilasi AFP dapat bervariasi tergantung pada organ yang memproduksinya (misalnya, hati janin vs. tumor hati) atau jenis tumor, yang telah menghasilkan pengembangan isoform AFP, seperti AFP-L3 (AFP terfukosilasi), yang memiliki spesifisitas lebih tinggi untuk karsinoma hepatoseluler.
• Homologi dengan Albumin: Sekitar 40% homologi sekuens asam amino antara AFP dan albumin menunjukkan kesamaan evolusioner dan struktural. Keduanya memiliki tiga domain homolog yang diulang, masing-masing dengan dua ikatan disulfida internal yang membentuk struktur "double loop".

2.2. Sifat Biokimia Penting

• Kelarutan Tinggi: Sebagai protein plasma, AFP sangat larut dalam air.
• Stabilitas: AFP relatif stabil dalam serum, memungkinkan penyimpanan sampel dan analisis yang andal.
• Afinitas Pengikatan: AFP memiliki kemampuan untuk mengikat berbagai ligan non-spesifik dan spesifik. Ligan non-spesifik termasuk asam lemak tak jenuh, bilirubin, dan tembaga. Ligan spesifik yang paling menarik adalah estrogen (terutama estradiol), yang perannya dalam proteksi janin akan dibahas lebih lanjut.
• Waktu Paruh (Half-Life): Waktu paruh AFP dalam sirkulasi manusia adalah sekitar 5-7 hari. Ini berarti dibutuhkan waktu sekitar satu minggu bagi kadar AFP untuk menurun hingga separuhnya setelah sumber produksinya dihilangkan atau aktivitasnya berkurang. Pengetahuan tentang waktu paruh ini penting untuk memantau respons terapi atau regresi tumor.

3. Fungsi Fisiologis Alfafetoprotein

Fungsi AFP sangat berbeda antara periode prenatal (janin) dan postnatal (dewasa). Pada janin, AFP adalah protein yang sangat penting untuk kelangsungan hidup dan perkembangan, sementara pada orang dewasa yang sehat, perannya hampir tidak ada.

3.1. Pada Janin (Fetal Development)

Selama perkembangan janin, AFP memiliki beberapa peran krusial yang membuatnya menjadi protein plasma dominan pada periode tersebut:

• Perlindungan Imunologi: Ini adalah salah satu fungsi paling penting. AFP diyakini melindungi janin dari serangan sistem kekebalan tubuh ibu. AFP memiliki sifat imunosupresif, yaitu kemampuan untuk menekan respons imun. Dengan menekan limfosit ibu, AFP membantu mencegah penolakan janin oleh tubuh ibu, yang secara genetik berbeda dari dirinya. Mekanisme pastinya masih diteliti, tetapi melibatkan interaksi dengan reseptor pada sel imun.
• Pengangkut dan Pengatur Hormon: AFP memiliki afinitas tinggi untuk mengikat estrogen, terutama estradiol. Dengan mengikat estrogen bebas dalam sirkulasi janin dan juga melintasi plasenta dari ibu, AFP diduga melindungi janin dari efek berbahaya kadar estrogen ibu yang tinggi. Kadar estrogen yang tinggi dapat memiliki efek teratogenik (menyebabkan malformasi) pada organ janin. Selain itu, sebagai pengangkut, AFP juga membantu mengatur ketersediaan estrogen untuk jaringan janin.
• Pengangkut Nutrisi dan Metabolit: Seperti albumin, AFP dapat mengikat dan mengangkut berbagai molekul kecil dalam darah janin, termasuk asam lemak tak jenuh, bilirubin, dan tembaga. Fungsi pengangkutan ini vital untuk metabolisme dan pertumbuhan janin.
• Regulasi Onkogenik dan Pertumbuhan Sel: Beberapa penelitian menunjukkan bahwa AFP mungkin terlibat dalam regulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel janin. Ini bisa menjelaskan mengapa sel-sel kanker yang memiliki sifat 'mirip janin' (dedifferensiasi) seringkali memproduksi AFP.

3.2. Pada Dewasa

Pada orang dewasa yang sehat, kadar AFP dalam serum sangat rendah, biasanya di bawah 10 ng/mL. Produksi AFP dihambat setelah kelahiran, dan gen AFP umumnya tidak aktif di sel-sel hati dewasa yang normal. Namun, pada kondisi tertentu, terutama ketika ada regenerasi sel hati yang cepat atau pertumbuhan sel-sel ganas, gen AFP dapat "diaktifkan kembali" dan mulai memproduksi protein ini dalam jumlah yang signifikan.

Meskipun kadar AFP pada dewasa sehat sangat rendah, beberapa penelitian masih mencoba mencari peran minor AFP pada dewasa, misalnya dalam regulasi imun atau sebagai anti-inflamasi, tetapi peran ini tidak sepenting fungsi pada janin dan belum sepenuhnya terbukti secara klinis.

4. AFP sebagai Biomarker Klinis

Penggunaan AFP sebagai biomarker klinis adalah aplikasi terpentingnya. AFP telah menjadi alat yang tak tergantikan dalam skrining kehamilan untuk deteksi kelainan bawaan janin dan dalam diagnosis serta pemantauan berbagai jenis kanker, terutama karsinoma hepatoseluler (HCC) dan tumor sel germinal.

4.1. Peningkatan AFP pada Kondisi Non-Maligna (Bukan Kanker)

Penting untuk diingat bahwa kadar AFP yang tinggi tidak selalu berarti kanker. Beberapa kondisi non-kanker juga dapat menyebabkan peningkatan AFP.

4.1.1. Kehamilan

Skrining AFP maternal serum (MS-AFP) adalah komponen kunci dari skrining prenatal untuk mendeteksi kelainan bawaan janin.

• Defek Tabung Saraf (Neural Tube Defects - NTDs): Peningkatan AFP pada cairan amnion dan serum ibu merupakan indikator kuat NTDs seperti spina bifida (cacat lahir yang mempengaruhi tulang belakang) dan anencephaly (cacat lahir serius di mana sebagian besar otak dan tengkorak tidak terbentuk). Ketika tabung saraf janin tidak menutup dengan sempurna, AFP dari cairan serebrospinal janin dapat bocor ke dalam cairan amnion, kemudian diserap ke dalam sirkulasi ibu.
• Defek Dinding Abdomen (Abdominal Wall Defects): Kondisi seperti gastroskisis (usus keluar dari perut) dan omfalocele (usus, hati, atau organ lain berada di luar perut, terbungkus kantung) juga dapat menyebabkan peningkatan AFP karena kebocoran AFP dari organ janin yang terpapar.
• Anomali Kromosom Lainnya: Kadar AFP yang rendah pada trimester kedua sering dikaitkan dengan peningkatan risiko Down syndrome (Trisomi 21) atau Trisomi 18, terutama bila dikombinasikan dengan biomarker lain seperti human chorionic gonadotropin (hCG), estriol tidak terkonjugasi (uE3), dan inhibin A dalam skrining "quad screen".
• Komplikasi Kehamilan Lain: Peningkatan AFP ringan juga dapat dikaitkan dengan risiko preeklampsia, kelahiran prematur, atau berat badan lahir rendah, meskipun ini bukan indikator diagnostik utama.

Interpretasi MS-AFP selalu dilakukan dengan mempertimbangkan usia kehamilan yang akurat (seringkali diverifikasi dengan USG), berat badan ibu, ras, dan adanya diabetes. Hasil yang abnormal memerlukan pemeriksaan lanjutan seperti USG tingkat tinggi atau amniosentesis untuk konfirmasi.

4.1.2. Penyakit Hati Non-Maligna

Regenerasi sel hati, yang merupakan respons terhadap kerusakan hati, dapat mengaktifkan kembali produksi AFP oleh hepatosit yang beregenerasi. Ini menyebabkan peningkatan kadar AFP pada berbagai penyakit hati non-kanker:

• Hepatitis Akut dan Kronis: Baik infeksi hepatitis virus (misalnya, Hepatitis B, C) maupun hepatitis non-virus (misalnya, akibat alkohol atau obat-obatan) dapat menyebabkan peradangan dan kerusakan sel hati. Sel-sel hati yang mati akan digantikan oleh sel-sel baru yang beregenerasi, yang dapat memproduksi AFP. Peningkatan AFP pada hepatitis akut biasanya bersifat sementara dan akan menurun seiring dengan pemulihan.
• Sirosis Hati: Sirosis adalah kondisi lanjut dari kerusakan hati kronis yang ditandai dengan pembentukan jaringan parut. Hati sirosis terus-menerus mengalami kerusakan dan regenerasi dalam upaya untuk memperbaiki dirinya sendiri, sehingga seringkali menghasilkan kadar AFP yang sedikit hingga sedang meningkat (biasanya <200 ng/mL). Namun, sirosis juga merupakan faktor risiko utama untuk HCC, sehingga peningkatan AFP pada pasien sirosis harus selalu diawasi ketat.
• Nekrosis Hati Masif: Kerusakan hati yang parah dan meluas dapat memicu respons regenerasi yang kuat, menyebabkan peningkatan AFP yang lebih signifikan.
• Kondisi Hati Lainnya: Penyakit hati autoimun atau kondisi genetik seperti tyrosinemia herediter juga dapat menyebabkan peningkatan AFP karena kerusakan dan regenerasi sel hati.

Penting untuk membedakan peningkatan AFP pada kondisi non-maligna dengan HCC. Pada non-maligna, kadar AFP biasanya di bawah 200-500 ng/mL dan mungkin berfluktuasi atau menurun seiring perbaikan kondisi hati. Sedangkan pada HCC, peningkatan cenderung persisten dan progresif.

4.1.3. Kondisi Lainnya

• Atresia Bilier: Suatu kelainan langka pada bayi baru lahir di mana saluran empedu tersumbat, menyebabkan kerusakan hati dan, sebagai respons, peningkatan AFP.
• Tyrosinemia Tipe 1 Herediter: Kelainan genetik langka yang mempengaruhi metabolisme tirosin, menyebabkan kerusakan hati berat dan seringkali kadar AFP yang sangat tinggi, bahkan ribuan ng/mL.

4.2. Peningkatan AFP pada Kanker (Maligna)

Inilah peran AFP yang paling dikenal dan paling banyak dimanfaatkan dalam praktik klinis. Peningkatan AFP yang signifikan dan persisten pada orang dewasa adalah tanda kuat adanya keganasan.

4.2.1. Karsinoma Hepatoseluler (HCC)

HCC adalah jenis kanker hati primer yang paling umum dan AFP adalah biomarker utama untuk diagnosis, skrining, dan pemantauan HCC.

• Skrining: AFP digunakan sebagai bagian dari program skrining untuk pasien berisiko tinggi HCC, seperti mereka yang menderita sirosis hati akibat Hepatitis B, Hepatitis C, atau penyebab lain, serta pasien dengan Hepatitis B kronis tanpa sirosis. Skrining biasanya melibatkan pengukuran AFP setiap 6 bulan, seringkali dikombinasikan dengan pemeriksaan USG hati. Pedoman klinis dari organisasi seperti American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) dan European Association for the Study of the Liver (EASL) merekomendasikan penggunaan AFP, meskipun dengan pengakuan akan batasannya.
• Diagnosis: Meskipun USG dan pencitraan lainnya (CT scan, MRI) adalah tulang punggung diagnosis HCC, kadar AFP yang sangat tinggi (misalnya, >400 ng/mL atau >1000 ng/mL, tergantung pedoman) pada pasien dengan lesi yang karakteristik pada pencitraan dapat membantu mengkonfirmasi diagnosis HCC tanpa perlu biopsi, terutama jika lesi >1 cm. Namun, sebagian kecil HCC (sekitar 30-40%) tidak memproduksi AFP, sehingga AFP normal tidak menyingkirkan HCC.
• Pemantauan Respons Pengobatan: Setelah terapi HCC (reseksi bedah, ablasi, transplantasi hati, kemoembolisasi), kadar AFP yang menurun adalah indikator keberhasilan pengobatan. Sebaliknya, peningkatan AFP setelah pengobatan dapat menandakan kekambuhan penyakit.
• Prediksi Prognosis: Kadar AFP yang tinggi sebelum pengobatan sering dikaitkan dengan ukuran tumor yang lebih besar, diferensiasi sel yang buruk, dan prognosis yang lebih buruk.
• AFP-L3 (Lectin-reactive AFP): Untuk meningkatkan spesifisitas, fraksi AFP-L3 (AFP terfukosilasi yang mengikat lektin L-PHA) telah dikembangkan. AFP-L3 diproduksi lebih spesifik oleh sel-sel HCC yang ganas dibandingkan oleh sel-sel hati yang beregenerasi atau tumor non-HCC. Peningkatan persentase AFP-L3 (misalnya, >10% atau >35%) dapat memberikan indikasi yang lebih kuat terhadap HCC, bahkan ketika total AFP hanya meningkat moderat.

4.2.2. Tumor Sel Germinal (Germ Cell Tumors - GCTs)

AFP juga merupakan penanda tumor yang sangat penting untuk diagnosis, klasifikasi, penentuan stadium, dan pemantauan tumor sel germinal, terutama yang non-seminomatous.

• Jenis Tumor: AFP diproduksi oleh komponen kantung kuning telur (yolk sac tumor/endodermal sinus tumor) yang ditemukan pada GCTs. Tumor sel germinal dapat berasal dari testis (pada pria), ovarium (pada wanita), atau lokasi ekstragonadal seperti mediastinum atau retroperitoneum.
  • Tumor Sel Germinal Non-Seminomatosa (Non-seminomatous Germ Cell Tumors - NSGCTs): Ini adalah kategori di mana AFP paling relevan. NSGCTs meliputi karsinoma embrional, teratoma imatur, dan tumor kantung kuning telur. AFP sering meningkat pada NSGCTs dan merupakan bagian dari sistem penentuan stadium tumor testis (misalnya, International Germ Cell Cancer Collaborative Group - IGCCCG).
  • Seminoma: Tumor seminoma murni biasanya tidak menghasilkan AFP. Jika AFP meningkat pada kasus yang diduga seminoma, maka harus dicurigai adanya komponen non-seminomatosa yang tersembunyi.
• Diagnosis dan Penentuan Stadium: Kadar AFP, bersama dengan human chorionic gonadotropin (hCG) dan laktat dehidrogenase (LDH), diukur sebelum orkidektomi (pengangkatan testis) atau biopsi. Level penanda tumor ini sangat penting untuk klasifikasi dan penentuan stadium awal, yang akan memandu keputusan pengobatan.
• Pemantauan Pengobatan dan Kekambuhan: Seperti pada HCC, kadar AFP digunakan untuk memantau respons terhadap kemoterapi atau pembedahan. Penurunan AFP setelah pengobatan menunjukkan respons yang baik. Peningkatan AFP selama periode pengawasan pasca-pengobatan sering menjadi indikator awal kekambuhan, bahkan sebelum terdeteksi secara radiologis.
• Prediksi Prognosis: Kadar AFP awal yang sangat tinggi juga dapat menjadi indikator prognosis yang lebih buruk pada GCTs.

4.2.3. Kanker Lainnya

Meskipun kurang umum dibandingkan HCC dan GCTs, peningkatan AFP kadang-kadang juga dapat ditemukan pada jenis kanker lain, terutama yang memiliki diferensiasi yang buruk atau yang berasal dari sel-sel endoderm:

• Kanker Lambung (Gastric Cancer): Terutama pada jenis karsinoma lambung dengan diferensiasi hepatoid (mirip sel hati).
• Kanker Pankreas (Pancreatic Cancer): Jarang, tetapi dapat terjadi pada subtipe tertentu.
• Kanker Paru-paru: Sangat jarang, tetapi dapat ditemukan pada beberapa kasus karsinoma sel besar atau karsinoma hepatoid paru.
• Kanker Esofagus: Terutama pada karsinoma esofagus jenis hepatoid.
• Tumor Lain dengan Komponen Kantung Kuning Telur: Seperti tumor ovarium non-germinal langka atau tumor neuroblastik tertentu.

Pada kanker-kanker ini, AFP biasanya tidak digunakan sebagai skrining primer, tetapi peningkatannya dapat membantu dalam diagnosis subtipe tumor atau memantau respons pengobatan pada kasus yang diketahui memproduksi AFP.

5. Metode Pengukuran Alfafetoprotein

Pengukuran kadar AFP dalam sampel biologis (serum darah atau cairan amnion) dilakukan menggunakan teknik imunoasai.

5.1. Teknik Imunoasai

Teknik ini didasarkan pada prinsip interaksi spesifik antara antigen (dalam hal ini AFP) dan antibodi. Metode yang paling umum digunakan saat ini adalah:

• Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA): Salah satu metode klasik di mana AFP dalam sampel berinteraksi dengan antibodi yang terikat pada permukaan padat. Antibodi kedua yang berlabel enzim kemudian ditambahkan, dan penambahan substrat akan menghasilkan perubahan warna yang intensitasnya sebanding dengan konsentrasi AFP.
• Chemiluminescent Immunoassay (CLIA) atau Electrochemiluminescence Immunoassay (ECLIA): Ini adalah metode yang lebih modern dan otomatis, memberikan sensitivitas dan spesifisitas yang lebih tinggi. Alih-alih perubahan warna, reaksi menghasilkan cahaya (kemiluminesensi) yang diukur oleh detektor. Metode ini banyak digunakan di laboratorium klinis karena cepat, akurat, dan dapat dilakukan dalam skala besar.
• Radioimmunoassay (RIA): Meskipun kurang umum digunakan saat ini karena melibatkan bahan radioaktif, RIA adalah salah satu metode pertama yang digunakan untuk mengukur AFP dan sangat sensitif.

Semua metode ini mengandalkan ketersediaan antibodi monoklonal atau poliklonal yang sangat spesifik terhadap AFP untuk memastikan pengukuran yang akurat.

5.2. Sampel yang Digunakan

• Serum Darah: Ini adalah sampel paling umum untuk pengukuran AFP pada pasien dewasa yang diduga menderita kanker atau penyakit hati, serta untuk skrining AFP maternal.
• Cairan Amnion: Untuk diagnosis prenatal NTDs atau defek dinding abdomen, AFP dapat diukur dari cairan amnion yang diambil melalui amniosentesis. Kadar AFP dalam cairan amnion jauh lebih tinggi daripada dalam serum ibu, dan interpretasinya memiliki nilai cutoff yang berbeda.

5.3. Interpretasi Hasil

Interpretasi hasil AFP harus selalu dilakukan dalam konteks klinis pasien, termasuk riwayat medis, gejala, hasil pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan diagnostik lainnya.

• Nilai Referensi Normal: Setiap laboratorium memiliki rentang nilai referensi normalnya sendiri, tetapi umumnya, pada orang dewasa sehat, kadar AFP serum adalah <10 ng/mL (atau <7 IU/mL, tergantung unit yang digunakan). Untuk skrining kehamilan, nilai sering dinyatakan dalam MoM (Multiples of the Median), yang memungkinkan perbandingan antara laboratorium dan populasi yang berbeda, dengan penyesuaian untuk usia kehamilan.
• Nilai Batas (Cutoff Values):
  • Untuk HCC, nilai cutoff yang sering digunakan adalah >20 ng/mL atau >200 ng/mL untuk meningkatkan spesifisitas, meskipun kadang >400 ng/mL atau >1000 ng/mL dapat sangat sugestif HCC bahkan tanpa biopsi.
  • Untuk GCTs, nilai cutoff bisa lebih rendah, dan peningkatannya sering signifikan.
  • Untuk skrining kehamilan, MoM yang abnormal biasanya >2.0 MoM atau >2.5 MoM untuk NTDs dan <0.7 MoM untuk Down syndrome.

Penting untuk diingat bahwa hasil AFP tunggal jarang cukup untuk diagnosis definitif. Hasil yang abnormal memerlukan tindak lanjut dan konfirmasi dengan metode lain.

6. Interpretasi dan Batasan Penggunaan AFP

Meskipun AFP adalah biomarker yang sangat berguna, penting untuk memahami batasan-batasannya untuk menghindari misinterpretasi dan diagnosis yang keliru.

6.1. Kurangnya Spesifisitas

Seperti yang telah dibahas, peningkatan AFP dapat disebabkan oleh berbagai kondisi non-maligna maupun maligna. Ini berarti AFP tidak spesifik untuk satu jenis kanker atau kondisi tertentu. Peningkatan AFP pada sirosis, hepatitis, atau kehamilan bisa mencapai ratusan ng/mL, yang juga dapat terlihat pada kanker. Oleh karena itu, hasil AFP harus selalu diinterpretasikan dalam konteks klinis yang luas.

6.2. Sensitivitas dan Spesifisitas yang Bervariasi

• Sensitivitas: Kemampuan tes untuk mengidentifikasi individu yang benar-benar memiliki penyakit (positif sejati). Untuk HCC, sensitivitas AFP bervariasi luas, berkisar antara 40-70%, tergantung pada populasi pasien dan ukuran tumor. Ini berarti hingga 30-60% pasien dengan HCC (terutama tumor kecil atau terdiferensiasi baik) mungkin memiliki kadar AFP normal. Ini adalah alasan mengapa AFP tidak dapat digunakan sebagai alat skrining tunggal.
• Spesifisitas: Kemampuan tes untuk mengidentifikasi individu yang benar-benar tidak memiliki penyakit (negatif sejati). Spesifisitas AFP untuk HCC relatif baik, tetapi dapat berkurang pada pasien dengan penyakit hati kronis non-kanker yang aktif.

6.3. Perlunya Kombinasi dengan Pemeriksaan Lain

Karena batasan-batasan di atas, AFP jarang digunakan sebagai satu-satunya alat diagnostik. Sebaliknya, ia paling efektif bila dikombinasikan dengan metode lain:

• Pencitraan: USG, CT scan, dan MRI adalah alat pencitraan utama untuk mendeteksi lesi hati atau tumor. AFP sering digunakan bersamaan dengan pencitraan untuk skrining dan diagnosis HCC. Untuk tumor sel germinal, pencitraan juga vital untuk menentukan lokasi dan ukuran tumor.
• Biopsi: Konfirmasi histopatologi melalui biopsi jaringan masih merupakan "standar emas" untuk diagnosis definitif kanker, terutama jika kadar AFP tidak terlalu tinggi atau jika ada keraguan dari pencitraan.
• Biomarker Lain:
  • Untuk HCC: PIVKA-II (protein induced by vitamin K absence or antagonist-II) atau DCP (des-gamma-carboxy prothrombin) sering diukur bersama AFP. Kombinasi AFP dan PIVKA-II telah terbukti meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas dalam diagnosis HCC.
  • Untuk GCTs: Human chorionic gonadotropin (hCG) dan laktat dehidrogenase (LDH) selalu diukur bersama AFP.
  • Untuk Skrining Kehamilan: Kombinasi AFP, hCG, uE3, dan inhibin A (quad screen) memberikan penilaian risiko yang lebih akurat untuk anomali kromosom.

6.4. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Kadar AFP

• Usia Kehamilan: Untuk MS-AFP, usia kehamilan adalah faktor paling kritis. Kadar AFP berubah secara drastis seiring perkembangan janin. Perhitungan usia kehamilan yang salah dapat menyebabkan hasil yang salah.
• Berat Badan Ibu: Ibu yang lebih berat cenderung memiliki volume darah yang lebih besar, mengencerkan AFP, sehingga dapat menghasilkan kadar AFP yang lebih rendah secara palsu. Penyesuaian harus dilakukan.
• Ras: Beberapa kelompok etnis (misalnya, Afrika-Amerika) memiliki kadar AFP yang sedikit lebih tinggi secara fisiologis, sehingga perlu penyesuaian nilai cutoff.
• Merokok dan Diabetes: Beberapa penelitian menunjukkan bahwa faktor-faktor ini juga dapat memengaruhi kadar AFP.

7. Pedoman Klinis dan Rekomendasi

Berbagai organisasi medis telah mengeluarkan pedoman mengenai penggunaan AFP dalam praktik klinis.

7.1. Pedoman untuk Skrining dan Diagnosis HCC

• AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases): Merekomendasikan skrining HCC pada pasien sirosis hati atau Hepatitis B kronis (tertentu) dengan USG setiap 6 bulan. Mereka mengakui bahwa penambahan AFP pada USG dapat meningkatkan sensitivitas skrining, meskipun ada perdebatan mengenai ambang batas optimal dan penambahan AFP-L3.
• EASL (European Association for the Study of the Liver): Juga merekomendasikan USG hati setiap 6 bulan. Mereka menyebutkan AFP sebagai penanda tumor yang dapat digunakan bersamaan dengan USG, terutama jika lesi terdeteksi pada pencitraan dan kadar AFP sangat tinggi, untuk membantu diagnosis non-invasif.
• Pedoman Asia-Pasifik: Beberapa pedoman di Asia (misalnya, Jepang, Korea, Tiongkok) menempatkan penekanan yang lebih besar pada AFP (dan AFP-L3) dalam skrining dan diagnosis HCC, mencerminkan prevalensi Hepatitis B yang tinggi di wilayah tersebut.

Konsensus umumnya adalah bahwa AFP sendiri tidak cukup untuk skrining HCC karena sensitivitasnya yang terbatas, tetapi kombinasi dengan USG adalah pendekatan standar. Untuk diagnosis, kadar AFP >400-1000 ng/mL pada lesi hati yang mencurigakan dapat sangat mendukung diagnosis HCC.

7.2. Pedoman untuk Tumor Sel Germinal

• NCCN (National Comprehensive Cancer Network): Pedoman NCCN secara konsisten merekomendasikan pengukuran AFP, hCG, dan LDH sebagai bagian integral dari evaluasi awal, penentuan stadium, dan pemantauan pasien dengan tumor sel germinal testis, ovarium, dan ekstragonadal.
• IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group): Klasifikasi IGCCCG, yang digunakan untuk stratifikasi risiko GCTs, secara eksplisit memasukkan kadar AFP awal sebagai salah satu faktor prognostik.

Pada GCTs, penanda tumor ini sangat penting untuk penentuan strategi pengobatan dan pengawasan pasca-terapi. Peningkatan penanda tumor setelah pengobatan seringkali merupakan satu-satunya tanda kekambuhan.

7.3. Pedoman untuk Skrining Prenatal

• American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): Merekomendasikan penawaran skrining genetik dan anomali kromosom kepada semua wanita hamil, termasuk skrining serum maternal (yang mungkin mencakup AFP) atau skrining DNA bebas sel (cfDNA).
• NICE (National Institute for Health and Care Excellence, UK): Memberikan panduan tentang skrining prenatal untuk Down syndrome, Edwards syndrome, dan Patau syndrome, yang seringkali melibatkan kombinasi biomarker serum termasuk AFP.

Penting untuk menyediakan konseling yang komprehensif kepada calon orang tua mengenai hasil skrining, karena hasilnya menunjukkan risiko, bukan diagnosis definitif.

8. Penelitian dan Perkembangan Masa Depan

Penelitian tentang AFP terus berlanjut untuk meningkatkan nilai prediktifnya dan menemukan aplikasi baru.

8.1. Kombinasi Biomarker

Salah satu area penelitian utama adalah pengembangan panel biomarker. Karena tidak ada satu biomarker pun yang sempurna, kombinasi beberapa penanda yang berbeda dengan mekanisme produksi yang berbeda dapat memberikan sensitivitas dan spesifisitas yang lebih tinggi. Contoh terbaik adalah kombinasi AFP dengan PIVKA-II (juga dikenal sebagai DCP) untuk diagnosis HCC. Panel biomarker baru yang melibatkan protein lain, miRNA, atau circulating tumor DNA (ctDNA) juga sedang dieksplorasi.

8.2. Isoform AFP dan Glikosilasi

Studi tentang isoform AFP, seperti AFP-L3, telah menunjukkan bahwa modifikasi glikosilasi AFP dapat memberikan informasi diagnostik dan prognostik tambahan. Penelitian sedang mencari isoform glikosilasi AFP lainnya atau rasio isoform yang dapat membedakan antara HCC dan penyakit hati non-kanker dengan lebih akurat.

8.3. Peran Prognostik dan Prediktif

Selain diagnosis, peneliti terus mengevaluasi peran AFP sebagai prediktor respons terhadap terapi tertentu (misalnya, terapi target atau imunoterapi untuk HCC) dan sebagai penanda prognostik yang lebih akurat untuk kelangsungan hidup pasien.

8.4. Terapi Berbasis AFP

Beberapa pendekatan terapi eksperimental sedang diselidiki yang memanfaatkan AFP itu sendiri. Misalnya, terapi gen atau terapi onkolitik virus yang menargetkan sel-sel yang memproduksi AFP, atau penggunaan AFP sebagai kendaraan untuk pengiriman obat ke sel-sel kanker yang mengekspresikan reseptor AFP.

8.5. Integrasi dengan Kecerdasan Buatan (AI)

Penggunaan algoritma kecerdasan buatan dan pembelajaran mesin untuk menganalisis data biomarker yang kompleks, termasuk AFP, bersama dengan data pencitraan dan klinis, dapat membantu mengembangkan model prediksi risiko yang lebih canggih untuk diagnosis dini dan personalisasi pengobatan.

9. Kesimpulan

Alfafetoprotein (AFP) adalah glikoprotein yang memiliki peran multifungsi dalam biologi manusia, mulai dari perlindungan janin hingga sebagai penanda penting dalam onkologi. Meskipun telah digunakan selama beberapa dekade, relevansi klinis AFP tetap signifikan, terutama dalam skrining prenatal untuk kelainan bawaan janin dan dalam diagnosis, pemantauan, serta penentuan prognosis karsinoma hepatoseluler (HCC) dan tumor sel germinal.

Penting untuk diingat bahwa interpretasi kadar AFP harus selalu dilakukan dengan hati-hati dan dalam konteks klinis yang komprehensif, mengingat kurangnya spesifisitas tunggalnya dan kemungkinan peningkatannya pada berbagai kondisi non-maligna. Kombinasi AFP dengan metode pencitraan, biomarker lain, dan data klinis adalah kunci untuk diagnosis yang akurat dan pengelolaan pasien yang efektif. Seiring dengan kemajuan penelitian, pemahaman kita tentang AFP terus berkembang, membuka jalan bagi aplikasi diagnostik dan terapeutik yang lebih canggih di masa depan.

Dengan semua keterbatasan dan keunggulannya, AFP tetap menjadi salah satu biomarker yang paling berharga dan sering diuji di laboratorium klinis, memberikan wawasan penting yang membantu dokter dalam pengambilan keputusan yang krusial bagi kesehatan pasien.